用藍藻建設(shè)“細胞工廠”，倪俊真才俊

上海交大生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院副教授倪俊在實驗室。(受訪者供圖)

記者周琳、董雪

你見過“細胞工廠”嗎?在這里，生產(chǎn)線上忙碌工作的不是“打工人”，而是一顆顆通過顯微鏡才能看清楚的細胞，它們不吃飯也不睡覺，只要有陽光和空氣，就能生產(chǎn)出一系列人們需要的高價值天然產(chǎn)物。

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院副教授倪俊將這樣神奇的“細胞工廠”變?yōu)楝F(xiàn)實，他使用基因編輯等合成生物技術(shù)對藍藻進行改造，通過引入其他植物的天然產(chǎn)物“生產(chǎn)線”，讓繁殖速度快、光合效率高的藍藻也能生產(chǎn)出相應(yīng)的高附加值物質(zhì)。

以天然活性抗氧化成分白藜蘆醇為例，葡萄、花生等植物中的白藜蘆醇含量通常不足萬分之一。使用“藍藻工廠”后，每生產(chǎn)一噸白藜蘆醇，可以相應(yīng)縮短生產(chǎn)周期240倍，節(jié)約土地72750畝，同時吸收二氧化碳超過兩千噸。

拓荒：改造“植物祖先”藍藻

“你可以隨心所欲改造藍藻，引入不同植物的代謝途徑，就相當(dāng)于把藍藻變成‘人參’‘葡萄’等植物?！蹦呖≌f，“理論上來說，只要是自然界植物能產(chǎn)生的物質(zhì)，都能用‘藍藻工廠’來生產(chǎn)?！?/p>

憑借在合成生物學(xué)領(lǐng)域取得的成果以及對環(huán)境保護做出的貢獻，倪俊成為2019年《麻省理工科技評論》“35歲以下科技創(chuàng)新35人”中國區(qū)得主。

2013年前后，將大腸桿菌、酵母菌改造為“細胞工廠”的生物合成技術(shù)正在蓬勃發(fā)展。在科學(xué)家們的努力下，“細胞工廠”可以利用葡萄糖為原料，大量生產(chǎn)特定的有機物。

但是，葡萄糖依舊是一筆不小的成本，稱不上真正的“綠色合成”，能不能直接利用植物的光合作用，用二氧化碳做原料?當(dāng)時正在上海交通大學(xué)攻讀博士學(xué)位的倪俊有了一個大膽的想法：有著“植物祖先”之稱的單細胞生物藍藻能表達幾乎所有植物源的基因，而且內(nèi)部結(jié)構(gòu)非常簡單便于改造，還可以直接利用太陽能驅(qū)動二氧化碳來合成產(chǎn)物，非常適合用作植物天然化合物的生產(chǎn)平臺。

“我一開始簡單地想把植物的代謝途徑放進藍藻細胞內(nèi)，但是沒有得到想要的結(jié)果，之后又做了很多探索優(yōu)化，用一年多時間才完成對藍藻的定向改造?！蹦呖≌f。

2015年，倪俊首次將光合微生物直接用于轉(zhuǎn)化太陽能和溫室氣體二氧化碳生產(chǎn)一系列高值天然產(chǎn)物，成為光驅(qū)動合成生物學(xué)領(lǐng)域名副其實的拓荒者。他通過完善光合微生物的改造方式，使得光合效率提高近70%，還揭示出光合部分關(guān)鍵機制，為植物光合效率進一步提高和人工光合自養(yǎng)體系設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。

革新：將科研搬進工廠造福于民

發(fā)論文更重要?還是應(yīng)用更重要?在技術(shù)不斷突破的同時，倪俊對科研的意義也有了新的認識。

“當(dāng)學(xué)生的時候，希望通過發(fā)論文來得到認可，但是我現(xiàn)在更希望自己的研究成果能有用。有很多技術(shù)的價值不在于發(fā)篇論文來體現(xiàn)學(xué)科上的創(chuàng)新性，而是應(yīng)用效果更好、產(chǎn)量更高，能通過大規(guī)模生產(chǎn)造福于民。”倪俊說。

倪俊1987年出生于江蘇揚州，學(xué)習(xí)生物學(xué)是他從小的理想。當(dāng)時，國內(nèi)學(xué)界曾掀起一場生物學(xué)浪潮，“21世紀是生物學(xué)的世紀”在許多年輕人心中埋下理想的種子。倪俊也深受感染，讀高中時就開始參加生物競賽，高考報志愿時毫不猶豫地選擇了生物學(xué)，立志成為一名生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家。

倪俊回憶，他本科期間的導(dǎo)師從事環(huán)境生物修復(fù)研究，用微生物降解農(nóng)藥殘留，修復(fù)土壤環(huán)境。盡管年過花甲的導(dǎo)師付出了很多心血，但由于市場動力不足等原因，技術(shù)未能成功應(yīng)用，這件事一直鞭策著他。

倪俊在取得技術(shù)突破后，專注于將藍藻“細胞工廠”真正地搬進工廠，而不是局限于實驗室。目前，他開發(fā)出磷源替代方法，使藍藻養(yǎng)殖實現(xiàn)不滅菌的敞開式培養(yǎng)，擺脫發(fā)酵罐的設(shè)備成本和滅菌的能耗成本。而且讓產(chǎn)物存在于細胞里，避免了從藍藻中提取純化的成本，不用把細胞弄破就可以直接使用。

“生產(chǎn)很多化合物不再需要大型的工廠和農(nóng)場，用罐子或池子就行，就像傳統(tǒng)的養(yǎng)藻一樣簡單方便?！蹦呖≌f。

“香料之王”香蘭素、天然活性抗氧化成分白藜蘆醇、生物基可降解塑料聚乳酸、具有保濕等功效的1，3-丙二醇……倪俊用技術(shù)手段直接顛覆了一些領(lǐng)域化工生產(chǎn)或大規(guī)模種植作物后提取特定產(chǎn)物的生產(chǎn)方式，受到市場歡迎，在促進經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的同時，對緩解氣候變化也起到積極的作用，為我國實現(xiàn)碳達峰、碳中和目標提供新解。

挑戰(zhàn)：加速中國合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展

倪俊有一個擔(dān)憂：一個生物體中起功能的基因有數(shù)千個，起到調(diào)控作用的元件也有很多，整個代謝網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜。怎么做到引入一個代謝途徑，能夠與微生物自身的代謝網(wǎng)絡(luò)完美合并?刪去哪些基因，又怎樣添加新的基因，才能讓微生物最大化地產(chǎn)生想要的產(chǎn)物?答案是：借助自動化設(shè)備大量做實驗，不需要科研人員自己動手，高通量的、準確的數(shù)據(jù)會修正科研人員使用的代謝模型。

“如果有一天自動化設(shè)備能用這樣的方式將代謝模型改進到非常準確的程度，現(xiàn)在醫(yī)藥、化工領(lǐng)域的很多產(chǎn)業(yè)將不復(fù)存在?，F(xiàn)在還沒有大規(guī)模取代，是因為在大多數(shù)領(lǐng)域生物法的效率還沒有超越化學(xué)法或植物提取的效率?！蹦呖≌f。

倪俊表示，合成生物學(xué)發(fā)軔于2000年左右，快速發(fā)展的時間還不到10年。從科研端來看，國內(nèi)外合成生物學(xué)的科研水平相差不大，甚至中國在一些技術(shù)上領(lǐng)先于國外。比如，第一個將釀酒酵母的16條染色體重新設(shè)計并人工合成1條的技術(shù)就是出自中國團隊。但是，在自動化設(shè)備方面，在人工智能與合成生物學(xué)交叉的領(lǐng)域，我們還有一些欠缺。

“歐美的學(xué)科交叉發(fā)展得更好，有很多合成生物學(xué)的平臺型應(yīng)用型企業(yè)，但目前，中國還缺少這種平臺企業(yè)將合成生物學(xué)的各個環(huán)節(jié)整合起來，提高可實際應(yīng)用合成生物技術(shù)的開發(fā)速度。”倪俊說，這是中國在合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)上跟國外差距很大的原因。

“將科研與企業(yè)相融合，促進人工智能、自動化技術(shù)與合成生物學(xué)交叉發(fā)展，著力發(fā)展新型的合成生物平臺公司，才能加速中國合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)的落地與發(fā)展?！蹦呖≌f。